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유기 합성 화학을 위한 솔루션

합성 화학은 신규 화합물의 합성뿐 아니라 물질 검출, 제약 및 생명과학에서 수많은 응용 분야에 적용할 수 있는 새로운 화합물의 설계 및 전처리에도 사용됩니다. 그럼에도 불구하고, 유기 화합물의 합성 경로를 효과적으로 개발하는 과정에는 언제나 불순물 분리, 전처리 및 정제, 분자량 측정, 정확한 수율 획득, TLS (spot) 및 Method 개발과 같은 다양한 분석 과제가 산적해 있습니다. 빠르고 경제적으로 유기 화합물을 합성하기 위해, 제조업체는 불순물의 프로파일링 및 식별뿐 아니라 합성 검증의 측면에서도 역량을 높여야 합니다.

불순물의 프로파일링 식별, 합성에 대한 검증

그림 1. 불순물의 프로파일링 및 식별을 위한 체계적인 솔루션

유기 화합물의 합성 경로를 개발하기 위해서는 불순물 프로파일링의 검증뿐 아니라 합성 화합물의 검사가 필요합니다. 불순물의 구조를 예측하려면, 직접 샘플 주입 질량분석법 및/또는 핵자기공명(NMR) 또는 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)으로 Prep-LC로 농축한 샘플을 분석해야 합니다. LC/MS 및 GC/MS에서 얻은 분자량 정보와 합성 경로에서 예측된 구조를 토대로 불순물 구조를 예측할 수 있습니다. 게다가, 예측의 정확도 향상을 위해 accurate mass에 기초하여 성분을 분석하는 Tof-MS (time-of-flight 질량 분석기)도 이용할 수 있습니다. Waters는 TLC에서 나타나는 불순물 spot을 직접 분석할 수 있는 ASAP (Atmospheric Pressure Solids Analysis Probe), 불순물 분리에 최적인  UPLC 기술, Empower 소프트웨어를 이용한 피크 불순물 테스트, 불순물 간과 빈도를 줄일 수 있는 PDA 검출기, Method 개발의 효율을 높여 주는 UPLC H-Class 체계적 솔루션 등의 솔루션을 다양하게 제공합니다.

ASAP/QTof MS를 이용한 불순물 식별 및 반응 모니터링의 예


ASAP (Atmospheric Pressure Solids Analysis Probe)

몇 분 내에 고체 샘플의 직접 주입에 쓰이는 ASAP를 LC/MS 분석용 ESCi 프로브로 교체할 수 있습니다.

ASAP를 사용할 때, 샘플을 탈착 가능한 주입 프로브 끝의 유리 모세관에 놓았다가 진공 시스템으로 주입합니다. GC/MS 분석용 직접 주입 프로브와 다르게, ASAP를 사용하면 이온화가 대기압 조건에서 진행되기 때문에 진공 시스템에서 샘플을 분리하는 절차가 더 이상 필요하지 않습니다. 게다가, 샘플이 직접 진공 시스템에 유입되지 않기 때문에 진공 시스템의 오염물질이 감도에 부정적 영향을 주는 것을 방지할 수 있습니다.

또한 모든 유형의 합성 용액, 분말, 중간 용액을 유리 모세관의 끝에 점착하는 방식으로 분석할 수 있습니다. 대상 화합물의 성공적인 생성 여부도 즉시 확인할 수 있습니다. 따라서, 이 분석법은 반응 모니터링에 적용 가능합니다. QTof MS는 주요 성분 및 불순물의 분석과 MS/MS 구조 예측에도 사용 가능합니다. 그림 2는 분석 결과의 예를 보여 줍니다.

그림 2. ASAP/MS를 이용한 옥타하이드로아크리딘의 불순물 분석

Prep-LC 분취용 컬럼 기술

HPLC에 기반한 분석 스케일 조건을 Prep-LC 시스템으로 확장하는 동안 다음과 같은 문제를 경험한 적이 있습니까?

  1. 분리 능력의 저하
  2. 재현성 부족
  3. NMR에 필요한 부피를 얻기 위해 과도한 반복 주입 필요

분취 스케일로의 확장 과정에서 발생하는 대부분의 문제는 분취용 컬럼의 층밀도가 낮음에 의한 것입니다. 층밀도는 컬럼 길이(L) 대비 내부 직경(D)의 비율(L/D)에 따라 결정됩니다. 따라서 기존의 고압 슬러리 패킹 분취용 컬럼의 내부 직경은 분석용 컬럼에 비해 크고 낮은 L/D를 가지기 때문에 분취용 컬럼의 층밀도가 낮습니다.

그림 3. 층밀도와 L/D(컬럼 길이/내부 직경)의 관계 그래프

OBD (Optimum Bed Density) 기술

혁신적인 하드웨어와 패킹 방법이 적용된 OBD (Optimum Bed Density) 분취용 컬럼*은 L(컬럼 길이)/D(내부 직경)의 비율에 무관하게 일관된 층밀도를 제공할 뿐만 아니라 컬럼의 입구부터 출구까지 균일한 밀도 기울기를 제공하는 혁신적인 분취용 컬럼입니다.
* 미국 특허 번호 7,399,410/영국 특허 번호 GB 2 408 469


그림 4. OBD 기술을 이용한 이론적 확장에 대한 크로마토그램

이론적으로 예측된 확장

이미 분석용 컬럼(XBridge C18 4.6 x 50mm)에서 OBD 분취용 컬럼(XBridge C18 19 x 50mm)까지의 이론적으로 예측된 확장을 실현하였으며, OBD 분취용 컬럼에 사용된 충진물질은 분석용 컬럼과 동일합니다. Waters에서는 XBridge, HSSXSelect, 분취용 컬럼에 대해 동일한 충진물질을 사용한 UPLC 컬럼(BEH, CSH, 및 HSS) 제품군을 제공합니다. 따라서, UPLC 컬럼에서 OBD 분취용 컬럼까지의 이론적으로 예측된 확장이 가능합니다.

정밀한 수율 측정을 위한 솔루션

수율 측정 시스템(피크 순도 시험 기능 이용)
UPLC H-Class
/PDA

정확한 수율 획득을 위해 해결해야 하는 과제는 다음과 같습니다.

  • 합성 경로 개발 시 상이한 불순물 프로파일
  • 각 합성 경로에 대해 LC 조건을 최적화할 경우의 비효율성
  • 주요 성분 피크에 대한 순도 확보의 어려움

합성 경로 개발 시 정확한 수율 측정을 위한 워크플로우

그림 5. 합성 경로 개발 시 정확한 수율 측정을 위한 워크플로우

그림 6. Empower 3 소프트웨어의 PDA 스펙트럼을 통한 피크 순도 시험

피크 순도 시험 화살표를 통해 육안으로 샘플에서 불순물의 존재를 파악할 수 있습니다.

Empower 3 이용한 피크 순도 시험

UPLC H-Class/PDA 시스템과 Empower 3 소프트웨어를 함께 사용하면 합성 경로 개발 시에 나타날 수 있는 분석 과제를 해결할 수 있습니다. 이 조합은 초고속 분리를 통해 반응 모니터링과 불순물 분리를 촉진시킵니다. 또한 불순물의 피크가 주요 성분의 피크와 중첩되지 않음을 확인하기 위한 피크 순도 시험을 이용해 수율을 보다 정확하게 파악할 수 있습니다.

분석 method 개발을 위한 솔루션

분석법 개발을 위한 시스템

UPLC H-Class/PDA (Column Manager 포함)

분리/분석 조건의 즉각적인 개발을 위해:

  • Auto Blend Plus를 이용한 이동상의 신속하고 비용 효과적인 최적화
  • 개발된 분석 조건도 HPLC 컬럼을 이용한 분석에 적용 가능
  • UPLC의 속도 이점을 활용한 분리 조건의 종합적인 연구
  • 경험 없이도 조건을 개발할 수 있도록 지원 템플릿을 이용해 분리 조건 연구
  • Column Manager(옵션 장비)를 이용한 컬럼의 자동 전환

이동상에 대한 즉각적인 최적화의 예

전체 기울기 실행 시간에서 산성도의 최적화를 위해, 산성 유기 용매 이동상과 수성 이동상은 일반적으로 동일 비율로 전처리되어야 합니다. 최적의 효과를 실현하기 위해 전처리된 많은 이동상이 폐기됩니다. Auto Blend Plus 기능을 UPLC H-Class 시스템에 이용하면 아래에서 보듯이 각 이동상에 대해 임의로 혼합 비율을 설정할 수 있을 뿐 아니라 각 조건에 대해 모든 이동상을 전처리하지 않고도 산성도 및 분석 조건을 최적화할 수 있습니다. 유기 물질에 자주 사용되는 THF 및 ACN과 같은 유기 용매의 혼합 비율 최적화에 효율적인 기능입니다.


그림 7. Quaternary Solvent Manager를 통한 이동상 최적화의 예.

그림 8. 이동상의 첨가물 농도에 따른 분리 효과

이 차트는 TFA 농도가 분명하게 분리 효과에 영향을 준다는 것을 보여 줍니다. 빨간색 상자 안의 파형은 TFA 농도를 높일 때 분리가 개선되었고, 녹색 상자 안의 피크 용리 순서가 변경되었음을 나타냅니다. 이동상 연구를 위해서는 Binary 시스템을 이용해 6가지 유형의 용매 혼합물을 왼쪽에 있는 세 가지 조건을 사용하여 전처리해야 합니다.

Auto Blend Plus 기능이 사용될 경우, 여러 가지 산성도의 용매 혼합물을 전처리하지 않아도 제어 소프트웨어에서 용매의 혼합 비율이 변경된 일련의 결과를 제공합니다.

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